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经典化疗药物TDM该何去何从？——紫杉醇的治疗药物监测研究进展

发布日期：

2024-08-13

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紫杉醇作用机制与临床应用

紫杉醇是紫杉烷环的二萜类化合物，可特异性结合于微管蛋白的β单位，通过促进微管蛋白装配成微管和抑制微管的解聚来引发染色体畸变，从而导致肿瘤细胞死亡。紫杉醇还可抑制细胞迁移，中断有丝分裂，进而抑制肿瘤细胞的生成。近些年关于紫杉醇作用机制的研究不断深入，Wang J等^[1] 观察到紫杉醇可诱导非内皮细胞有丝分裂停止，同时抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移，具有较强的抗血管生成作用。此外，紫杉醇还具有一定免疫活性，可参加调节机体免疫功能。总之，越来越多的研究证明紫杉醇可通过多种途径发挥其抗肿瘤作用。

紫杉醇自1971年发现至今已在临床广泛应用，其适应证由治疗卵巢癌，扩展到胃癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种恶性肿瘤。有研究表明，紫杉醇对转移性肾癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、视网膜瘤、艾滋病相关的卡波济氏肉瘤等也有一定的疗效。随着紫杉醇的大量应用，许多科研探索也在深入进行，如Chen Y等^[2]发现低剂量紫杉醇48 h脉冲给药后，可以使肿瘤细胞积聚在对放疗最敏感的G2/M期，从而提高放疗的敏感性，但不增加毒性反应。此外，Campone M等^[3]对16例不同类型的肿瘤患者给予紫杉醇和依维莫司联合治疗，结果显示依维莫司可降低紫杉醇使用剂量，并增加机体对紫杉醇的敏感性，减少耐药性产生。这些研究丰富了紫杉醇在抗肿瘤领域的应用，为紫杉醇在临床广泛发挥作用提供了充分的理论依据。

紫杉醇药动学特征

紫杉醇具有高度亲脂性，不溶于水，其血浆蛋白结合率为89％～98％，与白蛋白的结合率较高，在人体内具有较大的稳态分布容积，可达50～650 L/m2 。由于紫杉醇的高亲脂性，药物进入体内后可迅速通过被动扩散方式进入肝细胞，并特异性识别肝细胞的Oatp1a/1b转运蛋白^[4]，进行肝脏代谢。随后，紫杉醇的代谢物随胆汁进入肠道，90％以上经粪便排出体外，只有5％左右经过肾脏排泄。紫杉醇在临床上的给药方式多为按体表面积计算剂量的静脉注射，剂量范围135～350 mg/m2 ，给药时间主要集中于3 h和24 h两种，平均稳态血药浓度为0.2～8.45 mg/L。早期大量关于紫杉醇在人体内的药动学报告认为紫杉醇的体内分布为二室模型，血药峰浓度（cmax）及曲线下面积（AUC）与给药剂量有关，其药动学呈现线性特征。然而，随着紫杉醇在临床上的广泛应用，发现线性模型无法描述完整的紫杉醇分布曲线，其非线性药动学特征日趋明显。有文献报道，静脉持续给予紫杉醇3 h后，体内cmax和AUC的数值与输液时间并不成比例增加，表现为非线性药动学特征^[5] 。这种现象可能与药物在体内分布广泛，细胞膜转运和组织结合达到饱和有关。国内目前对紫杉醇药动学研究的结果不同。李苏等^[6]对静脉滴注紫杉醇3 h的血药浓度进行测定，结果显示静脉滴注结束时血药浓度为最高，最大浓度为10.25 mg/L。而在杨莹等^[7]的研究观察中，紫杉醇在静脉滴注 10 min 时即可达到最大浓度，其值为14.39 mg/L。除非线性药动学特征外，紫杉醇在体内的代谢也存在较大的个体化差异，不同个体间的清除率可相差10倍左右。已有对群体药动学（Pharmacokinetics，PK）的研究结果表明，紫杉醇在体内的消除受性别、体表面积、年龄等因素影响，其中紫杉醇在男性体内的消除速率比女性大20％，体表面积每增加0.2 m2 消除速率则会增加9％，而年龄每增加10岁消除速率则会随之增加5％^[8-9]。此外，紫杉醇消除速率与总胆红素的水平成负相关，机体每增加10 µmol/L的总胆红素，紫杉醇的消除速度降低14％。由于紫杉醇的非线性药动学特征和机体的个体化差异，使得紫杉醇疗效难以掌握，不良反应的发生也不易控制。目前，对紫杉醇药动学的研究结果还不够统一，因此仍需要对紫杉醇进行血药浓度监测和个体化药动学研究。

紫杉醇的TDM

TDM是指在药物药动学原理指导下，通过运用各种现代分析手段，定量分析血液等生物样品中的药物及其代谢物的浓度，以探寻血药浓度与疗效和毒性反应的关系，进而确定有效的血药浓度范围。通过该方法可以准确地计算不同患者的药物最佳剂量，尽可能减少个体化差异，达到提高疗效和减少不良反应的目的。目前，进行TDM的药物主要包括以下情况：治疗指数低、安全范围窄、毒性大的药物；具有非线性药动学特征和药动学个体差异大的药物；需长期预防或治疗应用的药物；联合用药时可发生相互作用而致血药浓度变化的药物。多项研究发现，紫杉醇的疗效和不良反应发生与血药浓度和药物暴露时间有密切关系，通过剂量调整来增加有效血药浓度的药物暴露时间是提高药物疗效和减少不良反应的有效方法。目前的研究认为，紫杉醇在血浆中呈双向消除，分布半衰期为0.04～0.52 h，清除半衰期为3.8～16.5 h，平均稳态药物浓度远远高于体内试验有效抗肿瘤浓度^[10]。进行紫杉醇的TDM，可通过系统评估前一周期药物在体内的药动学参数来指导后续治疗时药物的剂量，从而科学地实现个体化用药。

紫杉醇血药浓度监测实际案例分析

实验目的：通过对紫杉醇血药浓度进行监测，研究接受紫杉醇化疗的中国乳腺癌人群中紫杉醇在药理学参数上的个体差异，并分析紫杉醇的药理学参数血药浓度0.05 μmol/L以上时间（Tc＞0.05）与毒性和疗效相关性。

实验方法：院收治的80例乳腺癌患者，给予紫杉醇为基础的新辅助治疗方案，每3~4周为1个周期，接受2~6个周期化疗。在紫杉醇滴注开始后（24 ± 6）h采集外周血样本，进行紫杉醇血药浓度检测，以及Tc＞0.05的计算，根据计算结果分析不同个体间的差异性；并按照Tc＞0.05将人群分为3组：＞35 h 组（大于治疗窗），26~35 h 组（治疗窗），＜26 h组（小于治疗窗），统计分析不同组别间骨髓抑制发生率及临床治疗疗效的差异，从而探讨Tc＞0.05与毒性和疗效的相关性。

实验结果：紫杉醇药理学参数Tc＞0.05在不同个体间的差异很大，平均值为27.35 h，变异系数为27.12%。37例（46%）患者TC＞0.05在治疗窗内，11例（14%）患者TC＞0.05大于治疗窗，32例（40%）患者低于治疗窗。紫杉醇血药浓度呈正态分布，为16~156 mg/L，平均（61.75 ± 24.89）mg/L，4例患者的紫杉醇血药浓度＞100 mg/L，6例患者紫杉醇血药浓度＜30 mg/L。紫杉醇药理学参数TC＞0.05值为13~46 h，平均27.35 h，变异系数（CV）为27.12%。37例（46%）患者的TC＞0.05在治疗窗（26~35 h）内，11 例（14%）患者 TC＞0.05大于治疗窗，32例（40%）患者低于治疗窗，如图1所示。紫杉醇药代动力学参数Tc>0.05与治疗不良反应以及疗效有密切联系，按照药理学参数来优化乳腺癌患者的新辅助化疗药物剂量，能够提高紫杉醇用药的安全性和有效性。

经典化疗药物TDM该何去何从？——紫杉醇的治疗药物监测研究进展

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经典化疗药物TDM该何去何从？——紫杉醇的治疗药物监测研究进展

参考文献：

[ 1 ] Wang J，Lou P，Lesniewski R，et al. Paclitaxel at ultra low concentrations inhibits angiogenesis without affecting cellular microtubule assembly[J]. Anticancer Drugs，2003， 14（1）：13.

[ 2 ] Chen Y，Pandya KJ，Feins R，et al. Toxicity profile and pharmacokinetic study of a phase I low-dose schedule-dependent radiosensitizing paclitaxel chemoradiation regimen for inoperable non-small cell lung cancer（NSCLC） [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71（2）：407.

[ 3 ] Campone M，Levy V，Bourbouloux E，et al. Safety and pharmacokinetics of paclitaxel and the oral mTOR inhibitor everolimus in advanced solid tumours[J]. British Journal of Cancer，2009，100（2）：315.

[ 4 ] van de Steeg E，van Esch A，Wagenaar E，et al. High impact of Oatp1a/1b transporters on in vivo disposition of the hydrophobic anticancer drug paclitaxel[J]. Clin Cancer Res，2011，17（2）：294.

[ 5 ] Steed H，Sawyer MB. Pharmacology，pharmacokinetics and pharmacogenomics of paclitaxel[J]. Pharmacogenomics. 2007，8（7）：803.

[ 6 ] 李苏，廖海，詹靖，等.比较白蛋白纳米紫杉醇与含聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇在乳腺癌患者的药代动力学[J].中国临床药理学杂志，2010，26（8）：606.

[ 7 ] 杨莹，曹丰.国产紫杉醇在患者血浆中的药代动力学及临床观察[J].中国肿瘤临床与康复，2008（3）：70.

[ 8 ] Joerger M，Huitema AD，Huizing MT，et al. Safety and pharmacology of paclitaxel in patients with impaired liver function：a population pharmacokinetic-pharmacodynamic study[J]. British Journal of Clinical Pharmacology， 2007，64（5）：622.

[ 9 ] Joerger M，Huitema AD，van den Bongard DH，et al. Quantitative effect of gender，age，liver function，and body size on the population pharmacokinetics of Paclitaxel inpatients with solid tumors[J]. Clin Cancer Res，2006，12（7）：2150.

[ 10 ] 滕雪,吴东媛,刘爽,董梅.紫杉醇的治疗药物监测研究进展[J].中国药房,2014,25(48):4598-4601.

[ 11 ] 武渊,张琰,彭伟等.紫杉醇血药浓度监测在乳腺癌新辅助治疗中的临床应用[J].南京医科大学学报(自然科学版),2018,38(05):681-683.

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