万古霉素是一种糖肽类抗生素，广泛用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)所引起的皮肤软组织感染、心内膜炎、肺炎、骨关节感染、中枢神经系统感染等重症疾病^[1]。但是万古霉素治疗的一个主要问题是容易诱发急性肾损伤(AKI)，其诱发概率在在12% - 43%之间。而且可以明显观察到万古霉素暴露量与AKI的发生概率间呈现正相关。这使得有必要对狭窄的药物治疗指标与AKI的发生率之间的关系进行详细研究。

2020年修订的万古霉素使用和TDM共识指南建议，严重MRSA感染的目标AUC_0-24/MIC应当设定在400 – 600范围(假设MIC为1 mg/L)^[2]。该指南还建议可以在接近稳态时的谷C_min和峰C_max浓度来获取最佳TDM。但是，该指南并未就AUC_0-24的治疗有效性和安全性进行深入讨论。该研究进一步研究了指南所提出的400-600的AUC_0-24/MIC值在预防AKI的意义。

该研究是一项为期1年的回顾性单中心研究，评估了2020年1月至2020年12月在首尔国立大学盆唐医院接受TDM的患者的药代动力学和AKI发生率的关系。入组该研究的受试者均至少需要有两个可量化的万古霉素浓度。受试者必须在进行TDM咨询前7-28天里已经评估过eGFRs，且超过60 mL/min/1.73 m2，作为肾小球滤过率(eGFRs)变化的基线。该研究以治疗前后以肌酐值增加大于1.5倍或绝对值增加0.3 mg/dL为指标判定为AKI。数据分析中，AUC_0-24和C_min分别采用一点和两点抽样方法计算。在评测AKI的可预测性时，AUC_0-24临界值设定为500、600和700 mg*h/L，C_min设定为15和20 µg/mL。

研究共纳入407例符合纳入标准的TDM患者数据。其中，161例TDM病例被纳入分析。在分析的TDM数据中，可观察到万古霉素AUC0-24与肌酐变化率呈正相关。在评估AUC_0-24 cutoff值与肌酐变化率之间的相关性时，在两种采样方法中，只有当cutoff值为500 mg*h/L时，与肌酐增加显著相关。

用ROC曲线估计AUC_0-24的阈值时，一点法为524.26 mg*h/L，二点法为563.45 mg*h/L。这一临界值与之前建议的563至1300 mg*h/L相当或更低^{[3, 4]}。用ROC曲线估计C_min水平阈值时，一点法为8.95µg/mL，两点法为10.66µg/mL。这一临界值也低于先前建议的15至20µg/mL的治疗范围（图1）。

在多变量分析中，研究了其他可能影响AKI发生率的危险因素，并计算了万古霉素暴露阈值。除了AUC_0-24 (563.45 mg*h/L)和低谷(8.95µg/mL)阈值外，其他危险因素与AKI之间均无关联。这表明计算出的阈值是AKI的独立预测因子，可以作为治疗目标范围的上限。

综上所述，该研究的结论基本与2020年修订的万古霉素TDM指南一致。计算得到的AUC_0-24值为563.45 mg*h/L(两点抽样法)，接近指南建议的上限600 mg*h/L。不过该研究也提示采用单点的Cmin也可以作为AKI的预测因子应用。这使得在患者不愿配合两点抽样AUC_0-24检测时，可以采用C_min来预防AKI的发生。

图表 1 预测AKI发生的AUC_0-24和C_min  Cutoff值ROC曲线图。AUC为ROC曲线下面积