分析 | 中国万古霉素治疗药物监测现状
发布日期:
2023-07-21
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万古霉素



万古霉素(属糖肽类) 是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( MRSA) 感染的一线药物。随着其广泛使用,MRSA对其耐药性逐渐增加。美国医院药师协会、美国感染疾病协会和美国感染病药师协会联合发布了万古霉素TDM指南(美国指南) ,对万古霉素的推荐治疗谷浓度,从原来的 5~10 μg/mL 提高到 10~20 μg/mL,并给出了具体的推荐意见。万古霉素TDM主要包括传统的谷浓度监测法、单室模型、群体药代动力学模型法和贝叶斯反馈法。国内目前主要是用谷浓度监测法,根据血药浓度简单地调整剂量和间隔; 而欧美国家和日本已开展采用群体药代动力学模型给药以及结合贝叶斯反馈法给药准确性的研国内临床药师要开展这项研究,并逐步把群体药代动力学方法或贝叶斯反馈法运用到临床,帮助临床医生调整给药剂量。本调查旨在对国内万古霉素治疗药物监测现状进行分析并提出建议,以促进国内万古霉素治疗药物监测水平的提高。


资料与方法


检索策略

检索时间均为建库至 2013-03-10。中文数据库: 以万古霉素、去甲万古霉素、稳可信、来可信、方刻林、万君雅、万迅、史比欣、浓度监测、治疗药物监测、药物浓度监测、治疗药物监测等为检索词,检索 CNKI、VIP、CBM、CMCC、WanFang Data。英文数据库: 以 vancomycin、vacocin、therapeutic drug monitoring、TDM、therapeutic monitoring、drug monitoring、therapeutic drug 等为检索词,检索 Pubmed、EMbase、Cochrane 图书馆,同时限定机构为 China。


文献选择

纳入标准用万古霉素并进行浓度监测的中国患者。排除标准重复发表; 目的是建立药代动力学模型; 没有说明具体血药浓度值。


采集与分析方法

纳入标准用万古霉素并进行浓度监测的中国患者。排除标准重复发表; 目的是建立药代动力学模型; 没有说明具体血药浓度值。

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结果


文献基本情况

初检出461篇; 剔除264 篇; 最终纳入35篇研究文献。34 篇文献,说明了监测患者例数和血药浓度监测次数,共监测2245例患者,进行4915例/次。3594次血药浓度监测分别说明谷、峰浓度监测次数,其中谷浓度监测 2447 次( 68. 1% ) ,峰浓度监测 1147 次( 31. 9% ) 。

统计分析结果

1 推荐治疗

谷浓度及各谷浓度监测范围例/次32 篇文献说明用推荐治疗浓度,81. 3% ( n = 26) 用 5~10 μg/mL ; 18. 7% ( n = 6) 用 10~20 μg/mL 。29 篇文献说明在各浓度范围的监测例/次。其中,24篇用5~10μg/mL为推荐治疗谷浓度,共监测2472次; 36. 8% ( n = 911) 的血药谷浓度在 5~μg/mL内; 14. 4% ( n =355) 的血药谷浓度<5 μg/mL; 48. 8% ( n =1206) 的血药谷浓度>10 μg/mL。5篇文献用 10~20 μg/mL为推荐治疗谷浓度,共监测173例/次,其中: 56. 6% ( n = 98) 的谷浓度在10~20 μg/mL 内; 43. 4% 的谷浓度不在10~20 μg/mL内。143 例/次说明各浓度范围的监测例/次,其中: 25. 9% ( n = 37) 的血药谷浓度< 10 μg/mL; 60. 1% ( n = 86) 的谷浓度在10~20 μg/mL内; 14. 0% ( n = 20) 的血药谷浓度> 20 μg/mL。共有 2615 例/次谷浓度监测,说明了在各浓度范围的监测例/次: 49. 8% ( n = 1303) 的血药谷浓度< 10 μg/mL ; 50. 2% ( n = 1312) 的血药谷浓度在>10 μg/mL 内,见表1。

测定方法

25 篇文献说明万古霉素血药浓度测定方法。其中,52. 0% ( n = 13) 用荧光偏振免疫法; 36. 0% ( n = 9) 用高效液相色谱法; 8. 0% ( n = 2 ) 用 化 学 发 光 法; 4. 0% ( n = 1) 用酶放大免疫法。

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首次取血时间

14 篇文献说明首次测定谷浓度时的天数。其中,6 篇是经5个 t1 /2 后或是治疗4个剂量后,测定谷浓度; 5 篇是在给药后2~4 d,测定谷浓度; 3 篇是在给药后4 d,测定谷浓度。而 57. 1% ( n = 8) 的文献,首次测定谷浓度的时间过迟。其中,9篇说明血样浓度不在治疗浓度范围时,调整剂量方式均用经验调整给药剂量和给药间隔,来调整血药浓度。

首剂给药及文献研究质量

25篇文献说明给药剂量和间隔,但只有1篇提到首剂给予负荷剂量( 25 mg/kg ,其余均未提及。纳入35 篇,74. 3% ( n = 26 ) 是回顾性分析病历研究; 14. 3% ( n = 5 ) 是前瞻性研究; 另外还包括: 1篇非随机对照研究( TDM对患者的作用) ,1 篇研究处方干预系统对TDM 的作用,1 篇是药代动力学方法研究(给药的准确性) ,1 篇是给药方法 (个案报道) 。


美国指南对国内监测现状的影响

美国指南发布后,谷浓度监测比例,由发布前的63. 9% 提高到74. 2% ;  1020 μg/mL的比例,由发布前的0提高到40. 0% ; 首次测定谷浓度过迟的比例,由发布前的80% 降低到 44. 4% ; 首次给予负荷剂量的比例,由发布前的0提高到10% ,见表 2

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讨论



讨论

本调查结果发现,国内医院对监测谷、峰浓度依然有争议,依然有较高的比例监测峰浓度。峰浓度的定义并不清楚,因此监测万古霉素谷浓度是最准确和容易操作的方法。美国指南推荐,万古霉素的谷浓度应达到10~20 μg/mL; 而菌血症、心内膜炎、骨关节炎、脑膜炎以及院内感染的肺炎患者应达到15~20 μg/mL。国内金黄色葡萄球菌对万古霉素的敏感性下降,总体 MRSA对万古霉素MIC几何均值呈逐年上升趋势; 而国内大部分医院依然用 5~10 μg/mL为推荐治疗浓度,只有50. 2%的谷浓度>10 μg/mL,这样无疑降低万古霉素的疗效,影响患者的预后,并且增加了细菌耐药的风险。万古霉素经4个 t1 /2 可达到稳态血药浓度,指南推荐第4次给药前要测定血药浓度; 而国内57. 1% 的医院首次测定谷浓度的时间,超过给药后2 d。首次测定谷浓度时间过迟,会导致不能及时调整剂量从而延误感染治疗。达到治疗浓度的时间快慢,可能与抗感染疗效相关。国内均是通过经验性地调整给药剂量和给药间隔,来调整血药浓度,这对重症感染患者或是血流动力学不稳的患者,不够精确。美国指南发布后,峰浓度监测比例仍为 25. 8%,依然有60. 0%用5~10 μg/mL为推荐治疗谷浓度。推测原因: 一方面可能是因为临床药师认为指南是美国制定的,未必适合国内患者; 另一方面可能是因为临床药师没有及时跟进最新的研究结果。美国指南推荐,给予万古霉素负荷剂量25~30 mg/kg ,国内临床药师应建议医生,用首剂负荷剂量的给药方法。同时,药师应随着MRSA对万古霉素MIC值的增加,提高本院的推荐治疗浓度。临床药师应主导制定国内万古霉素TDM指南或专家共识并积极推广实施。

参考文献



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