【精选文摘】治疗药物监测实践案例分享及结果分析
发布日期:
2023-05-05
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治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM),是在药物动力学原理的指导下,应用现代先进的分析技术,测定血液中或其他体液中的药物浓度,用于设计或调整给药方案,使给药方案个体化,提高疗效,避免和减少毒性反应,同时为药物中毒的诊断和处理提供重要的实验室数据,是药学服务(pharmaceutical care,PC)的一个重要手段。现对我院开展 TDM 的情况及结果作一分析。

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资料与方法


共 60 例患者,其中男 30 例,女 30 例;年龄 1.5 岁~80 岁(平均 36.2 岁);住院患者 28 例,门诊患者 32 例;科室涉及神经内科(46 例)、急诊科(6 例)、其他科室(8 例)。血药浓度采用高效液相色谱法(岛津 LC-20A)测定。连续给药达稳态后(5~7 个血浆半衰期),再次给药前采血,测谷浓度,怀疑中毒者随时采血测定。有效血药浓度范围,卡马西平 4~12ug/ml,苯妥英钠 10~20ug/ml,苯巴比妥 10~40ug/ml,地西泮 0.3~0.7ug/ml,茶碱 5~20ug/ml。




结果


5 种药物 TDM 结果 

见表 1


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1 例苯妥英钠中毒患者 TDM 结果 患者女性,53 岁。30 年前诊断为癫痫,予“苯妥英钠”治疗,左下肢强直痉挛症状可缓解,但仍反复发作,症状发作明显时 偶有自行加量处理。10 年前调整为“卡马西平”抗癫痫 治疗,症状可缓解,入院前 2 周下肢强直痉挛发作频繁,予“苯妥英钠 0.2 tid+卡马西平 0.1 tid”治疗,症状基本控制。入院前 1 周出现四肢不自主抖动,行走不能,伴眩晕、视物旋转、耳鸣、恶心、呕吐等不适,拟“癫痫、四肢抖动待查:药物中毒?”收入院。2011 年 6 月 8 日入院当日测血药浓度:苯妥英钠 44.6ug/ml 达中毒浓度,卡马西平 2.4ug/ml 低于治疗窗,予停用苯妥英钠,增加卡马西平用量, 同时予营养神经、促进代谢等治疗;患者症状持续好转,于 2012.6.20 出院。具体监测结果及症状详见表 2。


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讨论



1 例苯妥英钠中毒跟踪监测分析

患者因四肢不自主抖动,行走不能,伴眩晕、视物旋转、耳鸣、恶心、呕吐等不适入院,怀疑苯妥英钠中毒,苯妥英钠血药浓度与神经系统中毒反应程度的关系为:15~30ug/ml,可能有眼球震颤;30ug/ml 以上可能有不同程度共济失调;40ug/ml 以上可能有精神和神志方面的改变;浓度过高者可能发生抽搐。入院后苯妥英钠监测结果为 44.6ug/ml 达中毒浓度,卡马西平 2.4ug/ml 低于治疗窗,予停用苯妥英钠,增加卡马西平用量,同时予营养神经、促进代谢等治疗,1 周后患者苯妥英钠血药浓度降至 15.4ug/ml,卡马西平血药浓度升至 4.7ug/ml,患者症状持续好转但苯妥英钠血药浓度出现反跳,此后血药浓度继续降低。有文献报道氯氮平和卡马西平等弱碱性神经精神药物也有类似的情况,既往认为这一现象可能由药物的肝肠循环所致,即药物吸收进入血液循环后,部分药物可以随胃黏膜细胞分泌胃液进入胃腔, 然后进入十二指肠,由肠道再次吸收入血。另一种可能是合并药物的影响:患者于当日有应用苯巴比妥,苯巴比妥对苯妥英钠影响较大,可能升高或降低苯妥英钠浓度;卡马西平也可使苯妥英钠出现假稳态浓度,即浓度可以降低、不变或升高,患者于近日更换不同厂家的卡马西平也有可能对苯妥英钠浓度产生影响。


血药浓度控制不佳的原因分析

①患者依从性差,部分患者在症状得到控制或疗效不佳时私自调整给药剂量;对于经济状况不好的患者,长期服用贵重药物可能 会导致其自行减药。②部分患者迷信纯中药制剂对癫痫的治疗作用,应用了在其中添加各种西药成分的所谓纯中药制剂,导致患者血中监测到多种低浓度抗癫痫药物而达不到有效治疗效果。③临床用药剂量选择保守,首次测定结果偏低的现象较明显。④苯妥英钠在治疗窗中比例相对较小,低于治疗窗和中毒例数比例相对较大,这与苯妥英钠的非线性药代动力学特性有关,同时,合并用药、机体及病理因素均有可能影响其血药浓度,导致其个体差异大,所以应定期反复测定血药浓度,根据结果结合疗效调整剂量,使其治疗达到安全、有效。


个体差异

有效血药浓度范围是在大量样本数据基础上的统计学结果,存在个体差异,不同患者对同一种药物的反应存在着量或质的差别,即使病人的年龄、性别和生活条件完全相同,对于同一剂量的同一种药物也可有不同反应,个别患者在监测中发现应用抗癫痫药血药浓度低于有效血药浓度范围内亦控制良好,或者有个别患者血药浓度高于有效血药浓度上限却未表现中毒症状的情况。药物产生个体差异的原因很多,是多因素共同作用的结果,遗传因素、病理因素、药理因素为主要因素,其中基因多态性是影响药物代谢的主要因素,是个体差异的重要原因,个体及家系或种族人群中药效学和药动学存在差异。因而血药浓度监测结果只能作为临床调整治疗方案的参考,必须结合测定结果、临床症状及合并用药综合考虑。进行监测的目的是高效、安全的治疗疾病,而不是仅将血药保持在推荐使用的治疗窗内。


监测结果的解释 TDM 

不应仅仅是向临床提供患者准确的血药浓度测定值,更重要的是对血药浓度结果进行具体分析和合理解释,即根据药物的药动学性质、 合并用药间的相互作用结合患者的病理、生理因素以及用药依从性等因素提出导致血药浓度异常的原因。部分药物具有肝药酶诱导作用如卡马西平、苯巴比妥等,通过影响肝药酶系统,导致该药自身或联合使用的其他药物代谢加快、血浓度降低,甚至产生一些特殊毒副作用;具有肝药酶抑制作用的药物如氯丙嗪等抑制了药酶系统,导致其他药物代谢缓慢,血药浓度升高。因此,对监测结果应通过多方面的综合考虑来解释,调整给药方案,并对调整方案的效果及时跟踪总结。


以患者为中心加强与临床的沟通合作

TDM不仅仅是为临床提供简单的检测结果,重要的是对检测结果进行分析研究,提出合理的解释与建议。更应该加强对患者的用药教育,提高患者用药依从性,促进用药的安全、有效、经济、合理。同时也密切了药师与医师的联系,使药师更好地深入临床发挥药学服务的作用,对提高临床治疗水平起到积极的促进作用。





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