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近年来，真菌感染在世界范围内呈上升趋势，新型高效广谱抗真菌药物的出现为临床抗真菌治疗提供了新的选择。伏立康唑（Voriconazole）为第 2 代三唑类抗真菌药物，其化学结构与氟康唑类似，是一种广谱的三唑类抗真菌药，主要用来治疗侵袭性曲霉菌、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染及由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。
01、抗真菌机制
麦角甾醇是构成真菌细胞膜的重要成分，具有维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构的作用，而构成真菌细胞膜的甾醇为C-4位去甲基化的麦角甾醇。伏立康唑同其他三唑类药物一样，通过抑制细胞色素P450依赖性的14-a-甾醇去甲基酶的活性，使羊毛甾醇不能转化成14-a-去甲基羊毛甾醇，进而阻止麦角甾醇合成，使真菌的细胞膜合成受阻，导致真菌细胞破裂死亡。由于三唑类药物与14-a-甾醇去甲基化酶的亲和力不同，使得这些药物的抗菌活力及抗菌谱略有不同。伏立康唑抗真菌的直接作用机制目前研究已经很透彻， 然而它还具有间接的免疫调节的作用。这种间接机制目前仍然难以阐明，但对其抗菌活性却有很大的贡献，这种作用在免疫缺陷的侵入性霉菌感染患者中表现得更为明显。伏立康唑还可以诱导机体产生toll样受体2、NF-kB和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等。对上述过程的进一步研究可以发现一个新的药物靶点，为抗真菌治疗增添新的药物。
02、药动学特征
伏立康唑按3～6 mg/kg的剂量注射给药后，5～6d内可以达到稳态血药浓度，而给予负荷剂量，1d即可达到稳态血药浓度 。当口服给药时，给予负荷剂量，1d也可达到稳态血药浓度，给药后1～2h内达到峰浓度。用餐前后1 h给药生物利用度可达到90％以上，且与胃肠道的pH无关。然而，脂肪性食物可使其生物利用度减少22％。伏立康唑在组织中分布广泛，血浆蛋白结合率为58％，表观分布容积为4L/kg 。组织药物浓度高于血浆浓度，脑脊液浓度低于脑组织浓度，大约为血浆浓度的50％。伏立康唑在儿童体内呈线性药动学特征，在成年人体内呈非线性药动学特征，从而导致成年人的给药异常复杂。其非线性药动学可能是由于负责清除药物的代谢酶的饱和性导致的。如果要达到与成年人体内类似的血药浓度，儿童需给予更高的剂量。伏立康唑主要在肝脏中通过细胞色素P450同工酶CYP2C19进行代谢，代谢物主要经尿液排泄，约有2％药物以原型随尿液排出。
治疗药物监测（TMD）进展
TDM的必要性:
01
伏立康唑于2002年在美国上市，临床试验表明它比传统抗真菌药物如两性霉素B及其他抗真菌药物在治疗侵袭性曲霉菌感染时更有效，使得伏立康唑成为治疗曲霉菌感染的首选药物。除了临床上优于两性霉素B之外，伏立康唑在其他方面也优于传统的两性霉素B制剂，比如口服时可达到96％的生物利用度、相对较少的肾毒性及输液反应等。然而，伏立康唑的治疗因为药物相互作用变得异常复杂，有许多药物可能与伏立康唑发生相互作用，从而影响伏立康唑或合用药物的药动学过程。刚开始人们认为，由于伏立康唑与氟康唑结构类似，当给予高生物利用度的口服制剂或按体重给药的注射制剂时，可以使得伏立康唑的个体间及个体内差异都变小。然而，在研发的起始阶段人们就发现其实并不是那么一回事。不管注射给药还是口服给药，在给予标准剂量的情况下也存在很大的药动学差异，这是伏立康唑应该进行TDM的首个理由。其次，伏立康唑在成年人体内是非线性药动学过程，通过调整给药剂量来改变不合理的血药浓度非常复杂。研究发现其药动学的变异是多因素引起的。首先，该药物主要经细胞色素P450 CYP2C19代谢酶代谢，有少部分由其他P450酶代谢，而不同人种CYP2C19的基因型具有很大的差别，使得伏立康唑在不同人群中代谢差异很大。根据CYP2C19的基因型的不同，可以将患者分为伏立康唑纯合子快代谢型、杂合子快代谢型和纯合子慢代谢型。亚洲人群的患者大部分为纯合子慢代谢型， 所以一般有较高的血药浓度。在白种人中恰好相反，大约 75％的患者为纯合子快代谢型，与亚洲人群相比具有较低的血药浓度。目前，虽然市场上可以买到检测基因型的试剂盒， 但在伏立康唑给药前先进行CYP2C19基因型的检测在临床上 是不现实的。由于其药动学的复杂性，使得人们仍在讨论是否需要对接受伏立康唑治疗的患者进行常规的TDM监测。另一个问题是存在太多的药物可能与伏立康唑发生药物相互作用。他克莫司、环孢霉素、西罗莫司等药物在常规治疗中，很容易引发侵入性真菌感染，当这些药物与伏立康唑合用时，体内的药动学过程将会受到极大的改变。其他药物如利福霉素类、卡马西平、长效巴比妥类、苯妥英等均可降低伏立康唑的血药浓度，导致治疗失败。这些仅仅是金沙威尼斯欢乐娱人城认识到的能够与伏立康唑发生药物相互作用的药物，然而，在侵入性真菌感染的患者中，还有可能出现目前未知的更为复杂的药物相互作用，从这个角度来讲，伏立康唑的TDM十分必要。近年来还有文献报道，服用高剂量的患者可以诱导伏立康唑的自身代谢。在动物身上给予高于临床使用的剂量时也会出现这种情况。另一个研究小组报道伏立康唑谷浓度下降数倍，具体原因却无法解释。上述导致药动学变异的种种因素，都提示很有必要进行伏立康唑的TDM。
血药浓度与临床疗效
02
多项研究表明，伏立康唑较差的治疗效果与低血药浓度密切相关。Denning等早期的一项研究表明，在伏立康唑血药浓度低于0.25μg/mL的侵袭性曲霉菌感染的5名患者中，3名患者治疗失败；另外2名患者，其中1位有稳定的效果，另1 位首先开始恶化，增加剂量后得到改善。还有6名患者的血药 浓度介于0.25μg/mL与0.5μg/mL之间，经研究人员评价及测定后发现其效果与血药浓度大于0.5μg/mL的患者相当。这些结果的局限性在于样本量过小。Smith等考察了 17位伏立康唑治疗失败的患者，并测定其血药浓度。这些患者大部分是由于侵袭性曲霉菌感染而接受伏立康唑的治疗。结果发现17名患者的伏立康唑的血药浓度均低于 2.51μg/mL，研究者认为这个浓度低于临床试验中血药浓度值的中位数。值得注意的是，体重并不影响伏立康唑的血药浓度，这与美国食品与药物管理局（FDA）公布的关于伏立康唑的简报声明中的内容相符。在11名血药浓度低于2.0 μg/mL的患者中，增加给药剂量后8名患者得到康复。值得注意的是，血药浓度大于2.05μg/mL的10名患者均治愈，而血药浓度低于2.05 μg/mL的18名患者中只有8名患者治愈。这项研究的结果令人印象深刻，但不幸的是，大部分试图说明血药浓度 与临床效果的研究都局限于样本量较小。目前为止，关于血药浓度对伏立康唑效果影响的最重要的研究由Pascual的小组完成。这项研究由52名患者181个血药样本组成。研究者们选择了1～5.5μg/mL之间的谷浓度作为考察的对象。这样的选择是由于伏立康唑对大部分的病原微生物的MIC90在0.5～1.0μg/mL之间，当浓度高于5.5μg/mL时，容易发生毒副作用。该研究告诉金沙威尼斯欢乐娱人城，在调整伏立康唑给药剂量的过程中，应该参考TDM的检测结果。这项研究还提示金沙威尼斯欢乐娱人城在以后的设计伏立康唑的TDM或制订个体化给药方案的过程中应该注意的问题：首先，不同的给药剂量血药浓度之间存在很大的差异，这一点与前人的试验结果相符；其次，虽然每天不同的给药剂量对个体谷浓度没有影响， 但给药剂量大于8mg/kg的患者谷浓度明显高于其他患者。值得注意的是，研究者发现给药剂量与谷浓度无相关性， 这个结果与Trifilio等的研究一致。Pascual等发现当伏立康唑血药浓度小于1µg/mL时，药物的有效性明显低于血药浓度高于1µg/mL的患者，而且血药浓度低于1µg/mL的患者大都是经口服给药。这些研究虽然还存在一些问题，但至少在一定程度上反映了伏立康唑在临床中的应用现状。伏立康唑的处方信息提示，在注射给药时应该根据体重来确定给药剂量。然而在口服给药时，往往采用每次200mg， 每天2次的给药方案。与注射给药相比，口服给药可以大幅度减少给药剂量，而目前大部分患者都是采用注射给药的方式给药。例如1位85kg的患者如果按4mg/kg 注射给药，则需要350mg 的药物；而按每次200mg，每天2次的口服给药方案，则可减少43％的药物（相当于2.35mg/kg/次）。需要特别注意的是，所有临床中发现血药浓度低于1µg/mL的6名患者，经过剂量调整后，血药浓度明显升高。进一步分析数据可以预测，在血药浓度大于1.0μg/mL的患者中可达到70％的有效率。伏立康唑的血药浓度增加2倍，药物效能可增加1.8倍。
血药浓度与药物不良反应
03
随着伏立康唑浓度过高导致越来越多不良反应的报道，对伏立康唑进行 TDM 的呼声越来越强烈。伏立康唑不良反应多、药动学差异大及难以达到满意的治疗效果，使得医师在使用时颇费脑筋。FDA的简报文件中指出，伏立康唑的峰浓度（cmax）及药-时曲线下面积（AUC）与肝功能指标上升密切相关，随着血药浓 度升高，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶均升高。FDA在简报中建议当伏立康唑长时间给药时，血药浓度不应 大于5.0μg/mL。有趣的是，FDA得出浓度过高可以使肝功能异常的结论，其数据来源于早期的一项试验，该试验的给药剂量普遍大于现在的推荐剂量；注射剂量为每12h5mg/kg， 口服剂量400mg每次，每天2次，连续给药2周。这项研究结果使得一些机构在根据体重的基础上限制其剂量每次不超过 400mg。在过去7年中，肝功能异常是伏立康唑最常见的不良反应。然而，最近几年，服用伏立康唑后出现幻觉或其他中枢神经系统反应的情况不断增加， 这一点可以从报道的文献中可以看出来。Pascual报道，当血药谷浓度大于5.5μg/mL时，有5名患者（占31％）出现头昏或幻觉，而低于此浓度则无此不良反应发生。另一项研究中，Zonios等得出类似的结论。研究者回顾性分析了72名患者，其中12名出现幻觉。12名患者中有8名患者起始注射剂量为6mg/kg，其中有6名患者测定了谷浓度，5名患者的浓度高于5.2μg/mL。通过以上分析，金沙威尼斯欢乐娱人城需要对服用伏立康唑的患者的精神状态进行观察，杜绝由于血药浓度过高导致的类似现象。
总结
综上所述，在使用伏立康唑的过程中应及时对其进行药物浓度监测，并结合患者具体情况进行综合分析，及时调整剂量，实施个体化给药，确保用药安全有效。
参考文献
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