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可能存在剂量依赖性的锥体外系症状和高催乳素血症、头晕、失眠、焦虑、恶心、便秘等不良反应。利培酮不良反应的发生，与患者的合并用药、过敏史、用药时间、用药量、年龄等有关，且其用药剂量越大，用药时间越长，药物蓄积的几率越高。

锥体外系反应（EPS）是利培酮常见的一种不良反应，不仅影响疗效，降低患者的生活质量和服药依从性，而且影响对病情的判断，甚至危及生命。锥体外系反应随着用药剂量及用药时长的增加，风险发生的可能性增高。患者出现EPS症状后，应采取减量、对症治疗、停用利培酮、密切观察或换用其他精神病药物等措施处理，一般转归良好，没有严重不良后果。

利培酮主要经细胞色素P450家族2D6(CYP2D6)代谢，少数由CYP3A4代谢。9-羟基利培酮是其主要的代谢产物。CYP2D6基因具有100多种等位基因变异，我国人群的CYP2D6基因以CYP2D6*10为主，出现频率＞50%。CYP2D6*10基因多态性可不同程度影响CYP2D6酶的活性，利培酮稳态血浓度与CYP2D6变异的等位基因数量相关。研究表明，携带2个CYP2D6*10可以明显降低利培酮在患者体内的代谢速率，提高其血药浓度水平。

多种药物会影响利培酮的血药浓度，如，吩噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药及一些β受体拮抗药可以抑制利培酮代谢，导致其血药浓度增加；卡马西平等肝诱导剂,能降低利培酮活性成分的血浆浓度,加快抗精神病药的代谢,影响其治疗效果,所以不建议临床上联合用药。